2013年，太平洋深處出現一個稱作「突破點」（The Breach）的宇宙傳送門，一大群稱為「怪獸」（Kaiju）的外星巨獸得以侵略地球，陸續摧毀多個環太平洋地區主要城市，為人類造成巨大的傷亡與損失。為了能跟怪獸抗衡，世界各國合作開發出「機甲獵人」（Jaeger）：專門對抗怪獸的巨大武裝機械人，由兩名腦部神經網路互相串連（Drifting；全名「浮動神經元連結」）的操縱者同步操作，讓人類與怪獸之間的戰役變成持久戰。2020年，美國機甲「吉普賽危機」負責攔截一隻即將登陸阿拉斯加的第三量級怪獸時，駕駛員萊利和彥西·貝克特兄弟為了保護一艘受困深海區的漁船，導致機甲嚴重損毀，彥西也因此陣亡。倖存的萊利單獨作戰並最終取勝，在海灘上獲救後因失去親兄的内疚，選擇隱居在海灣一帶當建築工人謀生。
五年後，隨著怪獸等級持續攀升，各國機甲獵人相繼敗陣，總指揮官史塔克·潘特考斯得知各國政府將不會再援助他後，下令將僅存的四架機甲：中國「暴風赤紅」、俄羅斯「車諾阿爾法」、澳大利亚「衝鋒發現號」、以及完成修復升級的「吉普賽危機」集體調至位於香港的「破碎穹頂」基地，計畫靠放置戰術核武器摧毀突破點。在阿拉斯加修建圍墻的萊利受史塔克傳喚而勉強重裝上陣，挑選自己的副駕駛候選時，萊利看中史塔克麾下的日裔工程師森真子，與她對打平手後認定她是最佳人選。然而在吉普賽危機試運行時，萊利和真子進行首次連結，過程中都因為受到喪親的悲傷往事影響而分心，真子甚至陷入回憶中無法自拔、險些釀成災難，迫使控制室的人拔掉電源才停止。高傲的衝鋒號駕駛查克·韓森認為他們沒資格參與行動，而萊利同時從真子的回憶中得知，她在受襲的東京中被史塔克救過。
基地中負責怪獸研究的科學家紐頓·蓋茲勒，用一塊從怪獸身上摘取下來的大腦活樣本，進行史上首次“人獸連結”實驗，在實驗成功下獲知驚人真相：近幾年出現的怪獸全是克隆形式哺育出來，僅是幫助身在突破點另一邊真正外星族群「先驅」消滅人類、讓牠們佔領地球，等用盡自然資源後再移居別處。史塔克為了確認信息而命令他再次實驗，並介紹在當地販賣怪獸稀有器官的黑市商人漢尼拔·周以獲得新樣本，表示自己目前跟他合作才得到大筆行動資金。不久，兩隻第四量級的怪獸全速遊向香港，史塔克下令除吉普賽危機以外的三架機甲前去攔截；而紐頓在市中心找到漢尼拔·周的店面，解釋自己為了人獸通感實驗而需要樣本，但漢尼拔推測兩只怪獸同時趕往這裡是因為群體智慧追蹤到紐頓的實驗，於是準備去避難且將紐頓趕出門。
暴風赤紅與車諾阿爾法在兩隻怪獸的聯合攻勢下機毀人亡，怪獸身上發出電磁脈衝導致衝鋒號與基地均停電，當時躲在避難所的紐頓受包圍而命懸一線。但由萊利與真子操縱的吉普賽危機靠核供電歸來，以一敵二而將兩隻怪獸逐一消滅，讓兩人一雪前恥且眾望所歸。史塔克下令計劃照常進行時突然流鼻血，便單獨對萊利揭示自己十年前在東京救下真子當天，因初代機甲缺乏防輻射技術、加上長時間駕駛導致身體患輻射中毒，僅能靠吃藥抑制病情。緊接著兩隻第四量級的怪獸從突破點爬出，按兵不動地看守突破點，史塔克決定代替因負傷而無法駕駛的查克之父赫克，冒著生命危險而陪查克運送核彈。
紐頓跟著漢尼拔的開採團隊在第一時間來到怪獸的屍骸前摘取器官，但發現該怪獸的大腦早已在戰鬥中毀掉，然而該怪獸體內剛好懷有一隻幼獸，其瞬間從腹部中爬出，將站在原地的漢尼拔吞食後，最終因臍帶繞頸致死。紐頓幸運地獲得一顆完整大腦樣本，赫曼跑來決定和他共同進行連結實驗。當兩架機甲來到深海突破點邊緣準備進行核彈投放工作時，得出新結論的紐頓和赫曼緊急跑來通知，突破點具有類似“生物辨識”的感應，任何沒有攜帶怪獸基因的物體則無法穿過。當眾人陷入進退兩難的困境時，史上第一隻第五量級的巨獸從突破點爬出，由於在水中無法使用陸上武器，兩架機甲受到三隻怪獸的輪番攻勢下嚴重受損，儘管設法殺死其中一隻卻仍陷入絕境。由於核彈投放裝置被毀，史塔克和查克決定自我犧牲，引爆核彈與另一隻怪獸同歸於盡，還將巨獸炸傷。
萊利和真子趁機衝向巨獸，用胸口的核反應爐燒穿其胸膛，並與巨獸的遺體直接通過突破點。萊利先將缺氧昏迷的真子送進逃生艙撤離出去，獨自與機甲抵達突破點的另一邊，開啓核反應爐的核熔毀系統後迅速進逃生艙脫離。機甲自爆使突破點坍塌，徹底阻斷怪獸通路。代替史塔克成為總指揮官的赫克高喊突破點已摧毀，結束耗時十二年的怪獸戰役。使命達成讓基地的人歡呼不盡，兩個逃生艙也浮到海面上，真子喊醒昏迷的萊利，兩人在救援直升機到達時相擁。當時在香港，遭幼獸吞食的漢尼拔割開幼獸腹部逃出來，但也找不到他的鑲金皮鞋。